原发性肝癌病理常识

    原发性肝癌是指发生于肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一。我国肝癌中，肝细胞癌（HCC）约占80%－90%，其次为胆管细胞癌和肝细胞胆管细胞混合癌。临床见肝痛，上腹部肿块，进行性消瘦等。起源于肝脏其他细胞成分的恶性肿瘤罕见。

    肝癌具有起病隐匿、潜伏期长、高度恶性、进展快、侵袭性强、易转移、愈后差等特点。其发病率有逐年上升趋势。
 
    肝癌高发区主要分部于东南亚，非洲东南部及欧洲的南部。北美与北欧则少见。全世界各种恶性肿瘤中，肝癌的发病率约占4％；肝癌死亡率在各种恶性肿瘤中，男性占第七位，女性占第九位，每年约有25万人死于肝癌。我国是肝癌高发国家，每年约有11万人死于肝癌，约占全世界肝癌总数的42．5％。

    从我国肝癌的地理分布特点来看：沿海高于内地，东南和东北高于西南、西北和华北；沿海江河海口和岛屿高于沿海其他地区。我国肝癌高发区有如下特点：温暖、潮湿、多雨，年平均气温在30℃以上，相对湿度在80％以上；如江苏省海门县、启东市，福建省同安县，广西崇左县、扶绥县，浙江省嵊泗县、岱山县等。我国肝癌高死亡率前三位地区依次为：江苏省、福建省与广西壮族自治区。我国肝癌的人群分布特点：在高发区，男女之比约为3:1，一般地区及低发地区则为1～2:1，有些低发地区女性发病率略高于男性，约为1:0．5～0．7。

    肝癌属于中医学的“积聚”、“癥瘕’、“黄疸”、“鼓胀”、“胁痛”等范畴。古又有“肥气”、“痞气”、“积气”之称。

    [病因学]
    肝癌病因迄今尚不清楚，根据高发区流行病学调查，以下因素可能与肝癌流行有关。
    （一）病毒性肝炎和肝硬化 
    （二）黄曲霉毒素
    在肝癌高发区尤以南方以玉米为主粮地方调查提示肝癌流行可能与黄曲霉毒素对粮食的污染有关，人群尿液黄曲霉毒素代谢产物黄曲霉毒素含量很高。黄曲霉毒素是动物肝癌最强的致癌剂，但与人肝癌的关系迄今尚无直接证据。
    （三）饮水污染
    江苏启东饮用沟溏水者肝癌发病率为60～101/10万，饮用井水者仅0～19/10万。饮用沟水者相对危险度为3.00。调查发现沟溏水中有一种兰绿藻产生藻类毒素可能是饮水污染与肝癌发生的有关线索。
    （四）遗传因素
    在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高。可能与肝炎病毒垂直传播有关，但尚待证实。
    （五）其他
    引起肝癌的其他致癌物质或致癌因素被疑及的尚有：
    ①酒精中毒；
    ②亚硝胺；
    ③农药如有机氯类等；
    ④微量元素，肝癌流行区水、土壤、粮食、人头发及血液中含铜、锌较高，钼较低；
    ⑤中华分枝睾吸虫，刺激胆管上皮增生而产生胆管细胸癌。
    ⑥微量元素、性激素、放射性物质、寄生虫、酗酒、吸烟、遗传因素等。
    本病病情发展迅速，病死率高，严重的危害生命健康。由于目前尚难以一种因素满意解释我国和世界各地肝癌的发病原因和分布情况，故肝癌的发生可能由多种因素经多种途径引起；不同地区致癌和促癌因素可能不完全相同，什么是主要因素，各因素之间相互关系如何尚有待研究。
    [中医病机]
    肝癌的致病因素与发病机制复杂。中医学认为，肝癌是由于七情内伤、饮食劳倦，或邪毒内侵，致脏腑气血亏虚，脾虚不运，气滞、血瘀、湿热痰毒等互结于肝所致。
    肝脏属木，脾脏属土，分居两胁下。肝主疏泄，舒畅气机；脾主运化与统血。若情志不节，多怒伤肝，疏泄失职，气机不利，可致气滞血瘀；或情志久都，思不得解，损伤脾气，运化失职，水湿内停，水谷不化，停为痰浊；瘀与痰均为肝癌形成的主要因素。若饮食不节，或食入腐败不洁之品，均可损伤脾胃，致湿毒内生，痰热互结，阻塞肝络，气、血、湿、痰、瘀、毒等蕴结于肝络而成癌肿。若邪毒瘀久不去，阻塞胆道，胆汁外溢，可见白睛黄染或身目俱黄；进一步损伤脾气，致化源告竭，则脏腑气血虚亏日益加重，而无力克化癌肿；若痰瘀毒热日久不消，久之也可耗伤肝肾之阴，气血日竭，致气阴两伤；这种因果循环，使邪气日盛，正气渐竭，终将阴阳离绝，病不治。
    综上，肝癌病位在肝，病机与脾密切相关，随病程进展影响胆、胃、肾等脏腑功能。早期，邪实于外，正虚于内，以实证为主；晚期，邪侵日深，耗伤气血，正气不足，则以虚证为主。

    [播散与转移]
    （一）血行转移：肝内血行转移发生最早，也最常见，可侵犯门静脉并形成瘤栓。瘤栓脱落在肝内可引起多发性转移病灶，门静脉主干癌栓阻塞可引起门静脉高压和顽固性腹水，肝癌细胞侵犯肝静脉后即可进入体循环，发生肝外转移，以肺转移率最高，还可血行转移至全身各部，以肾上腺、骨、肾、脑等器官较为常见。肝细胞型肝癌以血行转移多见。
    （二）淋巴转移：局部转移到肝门淋巴结最常见，也可转移至锁骨上、主动脉旁、胰、脾等处淋巴结，胆管细胞型肝癌转移以淋巴转移居多。淋巴转移仅占转移总数的12.6%。
    （三）种植转移：偶尔发生，如种植于腹膜后形成血性腹水，女性尚可有卵巢转移癌。
    （四）直接浸润：肝癌一般较少发生邻近脏器的直接浸润，但偶尔也可直接蔓延、浸润至邻近组织器官，如膈、胃、结肠、网膜等。 

    [临床表现]
    （一）症状
    早期肝癌可无症状体征，一旦出现典型的临床表现时，已属于中晚期肝癌。肝癌的常见症状有：肝区疼痛、纳差、消瘦、乏力以及不明原因的发热、腹胀、腹泻、黄疸等。
    1．肝区疼痛
    常由肿瘤生长迅速使肝包膜张力增大，或肿瘤累及肝包膜所致。常为中晚期肝癌的首发症状。疼痛多位于右肋部或剑突下，初起多呈间歇性或持续性钝痛或刺痛。疼痛可时轻时重或一段时间内自行缓解或消失。疼痛多以夜间明显，有时需用镇痛剂。若肿瘤位于肝右叶膈顶部则疼痛常可放射至右肩或右背部；若肿瘤位于肝左叶则较早出现中上腹胀痛；当肿瘤位于肝右叶实质深部时，一般很少出现疼痛。肝区疼痛突然加剧，伴触痛或肌卫征阳性者，应想到是肝破裂或肿瘤出血至肝包膜下。
    2．消化道症状
    常表现为胃酸减少、饭后上腹饱胀、恶心、呕吐或腹泻。消化道症状常由肝脏病理性改变，致门静脉系统压力升高，消化道功能失调；或增大的肿瘤压迫或累及胃所致。
    3．消瘦与乏力
    常出现于肝癌的中晚期。可能是肿瘤代谢产物引起机体生化代谢改变，加之进食减少所致。严重时出现恶病质。
    4．发热
    肝癌所致发热一般在37．5℃一38℃左右，偶可达39℃以上，呈不规则热型，多不伴寒战，午后发热较常见，有时也可见弛张型高热。发热可因肿瘤坏死或其代谢产物引起。
    5．其他症状
    有肝炎、肝硬变背景或肿瘤浸润性生长较大致肝脏功能失代偿者可有出血倾向，如牙龈、鼻出血及皮下淤斑等；也可出现低蛋白血症，致水肿、腹水、腹胀等。肿瘤转移至肺可引起咳嗽。肿瘤侵及并阻塞肝静脉或下腔静脉时可出现呈进行性加重的下肢水肿，甚至出现腹水等布-查综合征的表现。
    （二）体征
    肝肿大、上腹肿块为中晚期肝癌的特征性体征，晚期肝癌或有肝硬变背景者可同时有黄疸、腹水、脾肿大、下肢浮肿及肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张等。
    1．肝肿大 位于肝右叶上段肝癌表现为肝上界上移，膈肌上抬、固定、运动受限；右叶下段肝癌常可在右肋弓下触及肿块；左叶肝癌常表现为剑突下肿块，或有上腹部隆起。肿大的肝脏质地一般较硬，若发生坏死液化或瘤内出血，则质地变软或有囊性感。
    2．腹水 为晚期肝癌的体征。如由肝静脉或门静脉阻塞所引起，为高张力性腹水，表现为腹水增长迅速，腹部叩诊鼓音，满腹膨隆。由肝硬变引起者张力较低。有肝静脉或下腔静脉阻塞或低蛋白血症者，可伴有下肢水肿。如系肝癌结节破裂合并腹水者常为血性，并伴腹部压痛。若由癌侵犯腹膜引起的为癌性腹水。在腹水量较多或右膈下肝癌时可有右侧胸水。
    3．黄疽 表现为巩膜或全身皮肤黄染，为肝癌的晚期体征。多由于癌肿直接压迫或侵入胆管、胆总管等，也可是肝细胞的损害所引起。

    （三）旁癌综合征   
    旁癌综合征，常见的是由肝癌组织本身制造和分泌某些引起机体异常代谢的异位激素所导致。有：低血糖症，红细胞增多症，高钙血症，高纤维蛋白原血症等。其他旁癌综合征尚有高脂血症、血小板增多症、皮肤卟啉病、高血糖症等。
    （四）常见并发症
    肝癌晚期常出现很多并发症，常见的有：上消化道出血、肝性脑病、肝肾功能衰竭、巨大癌肿破裂出血及癌性胸腹水等，常危及生命。

    [诊断]
    (一)病理诊断
    1．肝组织学检查证实为原发性肝癌者。
    2．肝外组织的组织学检查证实为肝细胞癌。

    (二)临床诊断
    1．如无其他肝癌证据，AFP对流法阳性或放免法AFP＞400ng/ml，持续四周以上，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者。
    2．影像学检查有明确肝内实质性占位病变，能排除肝血管瘤和转移性肝癌，并具有下列条件之一者：①AFP＞20ng/ml。②典型的原发性肝癌影像学表现。②无黄疸而AKP或r－GT明显增高。④远处有明确的转移性病灶或有血性腹水，或在腹水中找到癌细胞。⑤明确的乙型肝炎标志物阳性的肝硬化。

    (三)定性诊断
    原发性肝癌的定性诊断需综合分析病人的症状、体征及各种辅助检查资料。
    1．症状、体征同前。
    2．辅助检查。
    ①甲胎蛋白(AFP)实验：对流电泳法阳性或放免法测定＞400mg/ml；持续四周，并排除妊娠、活动性肝病及生殖腺胚胎源性肿瘤。
    ②其他标志检查：碱性磷酸酶(A1(P)约有20％的肝癌病人增高。r-谷丙氨酰转肽酶(r-GT)70％肝癌病人升高。5—核甘酸二脂酶同功酶V(5－NPDase-v)，约有80％的病人此酶出现转移性肝癌病人阳性率更高。α－抗胰蛋白酶(α－AT)约90％的肝癌病人增高。铁蛋白酶，905肝癌病人含量增高。癌胚抗原(CEA)肝癌病人中70％增高。异常凝血酶原＞300mg/ml。
    ③肝功能及乙型肝炎抗原抗体系统检查，肝功能异常及乙肝标志物阳性提示有原发性肝癌的肝病基础。
    ④各种影像检查，提示肝内占位性病变。
    ⑤腹腔镜和肝穿刺检查：腹腔镜可直接显示肝表面情况；肝穿刺活检。
    ⑥其他检查：淋巴结活检、腹水找癌细胞等。

    (四)定位诊断
    1．B超检查，获得肝脏及邻近脏器切面影图，可发现2—3cm以下的微小肝癌。
    2．放射性核素肝脏显像，病变的大小在2c2n以上才能呈现阳性结果。
    3.CT及MRI：有利于肝癌的诊断。当肝癌直径小于2cm或密度近似正常肝实质CT难以显示。肝癌呈弥漫性，CT不易发现；区别原发性或继发性肝癌有困难。经造影增强肝影后可显示直径在1～2cm的病灶。MRI具有叮的优点，能更清楚的显示肝癌的转移性病灶，可作不同方位的层面扫描。
    4．选择性肝动脉造影及数字减影造影，选择性肝动脉造影(DSA)，是一种灵敏的检查方法，可显示直径在lcm以内的肝癌。

    [中医辨证分型与治疗]
    (一)肝热血瘀型
    主证:上腹肿块石硬，胀顶疼痛拒按，或胸胁掣痛不适，烦热口唇干，或烦燥口苦喜饮， 大便干结，溺黄或短赤，甚则肌肤甲错，舌苔白厚，舌质红或暗红，时有齿印，脉弦数或弦滑有力。
    治法:清肝解毒，祛瘀消症。
    方药:莲花清肝汤。
    (二)肝盛脾虚型
    主证:上腹肿块胀顶不适，消瘦乏力，怠倦短气，腹胀纳少，进食后胀甚，眠差转侧，口干不喜饮，大便溏数，溺黄短，甚则出现腹水、黄疸、下肢浮肿、舌苔白、舌质胖、脉弦细。
    治法:健脾益气，泻肝消症。
    方药:健脾泻肝煎。 
    (三)肝肾阴亏型
    主证:臌胀肢肿，蛙腹青筋，四肢柴瘦，短气喘促，唇红口干，纳呆畏食，烦燥不眠，溺短便数，甚则神昏摸床，上下血溢，舌光无苔，舌质红绛，脉细数无力，或脉如雀啄。
    治则:滋水涵木，益气育阴。
    方药:滋肾养肝饮。
    [预防]
    一级预防
    1、管水：
    高发区江苏启东改变饮水类型(由饮用池塘水改为深井水)后肝癌死亡率有改善趋势。
    2、管粮、防霉去毒：
    通过对玉米、花生及其制品的适当管理可明显降低致肝癌物黄曲霉毒素B1的污染。
    3、预防肝炎：
    积极治疗肝炎和肝硬化。
    4、其他：
    提倡戒烟、少饮酒

    二级预防
    利用甲胎蛋白测定结合超声检查对高危人群进行普查是目前发现小肝癌的主要手段。