睾丸肿瘤新药

入组的244例患者分别来自24个研究所，121例随机接受PVB治疗，74例（61%）达CR，还有15例（13%）手术后病理CR，包括10例畸胎瘤或5例癌。123例患者接受BEP治疗，74例（60%）达CR，28例（23%）病理CR，包括22例畸胎瘤或6例癌。因此，接受PVB治疗后74%的患者CR，BEP治疗后83%的患者CR。PVB组中9例，BEP组中6例后来复发。与PVB比较，在晚期播散性疾病患者中，BEP具有生存方面的优势（p=0.02）。 　　1981～1984年，东南肿瘤研究组进行了一项PVB/BEP的前瞻性随机临床对比研究，两组病人均未给予维持治疗。如果化疗后肿瘤标记物恢复正常，但放射影象学诊断持续异常，应考虑进行外科治疗。如果手术后切除的标本中仍有肿瘤残存，还要用原来的诱导方案再治疗两个周期以上，但方案中去掉博莱霉素。
　　PVB与BEP方案的对比研究足叶乙甙是一种对难治睾丸肿瘤有效的药物。1978年他们开始用顺铂＋足叶乙甙方案作为PVB治疗失败后的解救治疗或诱导治疗。足叶乙甙没有象长春花碱那样的神经毒性。Schabel及其同事在临床前动物模型中，证明顺铂＋足叶乙甙有明显的增效作用。
　　PVB的研究1974年至1976年Einhorn完成了他们的首次PVB方案的研究。70年代中期的传统做法是诱导治疗后再进行维持治疗。方法是，诱导化疗PVB方案×4周期，维持治疗用长春花碱0.3mg/kg，每月一次，共两年，33/47（70%）达到CR。此外，经PVB治疗后，放射影象学检查认为仍有残存者，经外科手术切除后5例（11%）未发现肿瘤。随后的Ⅲ期临床研究，他们提出减少长春花碱的用量，从0.4mg/kg降至0.3mg/kg，目的是减少神经肌肉及骨髓抑制毒性，而且对维持治疗的作用提出了质疑。结果正向他们所期望的那样，降低了长春花碱的用药，不但明显减少了毒性，而且CR率及治愈率两组也无差别。在印第安那大学或东南肿瘤研究组，对130例患者进行了随机分对比研究，结果表明，无论是否行维持治疗，其复发率无区别，仅为5%。
　　在此背景下，1974年，Einhorn等在印第安那大学开始了顺铂/长春花碱/博莱霉素治疗睾丸生殖细胞瘤的研究。首先使用的是长春花碱/博莱霉素经实验研究认为有协同作用的方案，然后再加入实验研究认为很有希望的药物顺铂，从而建立了治疗生殖细胞肿瘤成功的化疗方案。就PVB三药而言，每一种药物单独使用均有效，它们的作用机制不同，毒性作用不重叠。每种药物均可全量使用，而且临床前研究表明，长春花碱＋博莱霉素有协同作用。
　　早期的化疗研究在使用含顺铂的联合化疗前，治疗晚期睾丸肿瘤的标准方案是更生霉素单用或与MTX及瘤可宁联合。30年前美国Memorial Sloan Kettering肿瘤中心的李博士及其同事证实睾丸肿瘤对化疗敏感，客观有效率为50%，其中10%～20%完全缓解（CR），治愈率5%～10%。随后MD安德森医院的Samuals及其同事的临床前研究，发现长春花碱（VLB）＋博莱霉素（Bleo）有协同作用，采用本方案治疗的长期无病生存率达25%。然而，生殖细胞瘤的化疗真正长足进步还是Rosenberg发现了顺铂以后。早期的临床实验发现顺铂的毒性很大，但它又是唯一一种对化疗抗拒及既往多程治疗失败的许多实体瘤最有效的药物。Roswell Rark 的研究人员用顺铂治疗了11例既往治疗过的病人，3例CR，3例PR。
　　睾丸肿瘤新药近来有很多出版物，包括Memorial Sloan Kettering肿瘤中心的综述文章，一些教科书及杂志均涉及生殖细胞瘤的处理。这些内容大多是综述了过去及现在发表的文章，近来的化疗策略。
　　睾丸肿瘤新药尽管该病不常见，但在肿瘤学界相当引人注目，是因为：首先它是15～35岁男青年最常见的肿瘤，与大多数其他较常见的肿瘤相比，致癌的过程相当短；第二，有可靠的肿瘤标记物（aFP及HCG），可以让临床医生做出重要和准确的治疗相关决定；第三，业已证实外科手术切除影象学证实的残存病灶可以提高治愈率；第四，生殖细胞瘤已成为一种验证有效抗肿瘤药物的优秀靶肿瘤，诸如顺铂、足叶乙甙、异环磷酰胺最初都是确认对睾丸肿瘤高度有效后，才被美国FDA批准的。由于它是一种可治愈性肿瘤的代表，所以这是一种重要的疾病。生殖细胞瘤的化疗目标决不只是姑息治疗或延长生存，而是根治。长期以来睾丸肿瘤一直是一种可治愈性肿瘤的代表。生殖细胞瘤对化疗相当敏感并且可用化疗治愈。外科也起很重要作用，它既可作为主要治疗方法使用，亦可作为辅助治疗手段，即化疗后残存病灶的切除。与其他任何种类伴有淋巴结转移的肿瘤相比，睾丸切除＋腹膜后淋巴结清扫术具有更高的治愈率。
　　1998年美国大约有8，000个新病例，与前列腺癌1996年317，000例比较，要低很多倍。有关睾丸肿瘤的大部分重要的临床问题，已通过Ⅲ期随机临床研究得到解决。
　　睾丸肿瘤新药生殖细胞瘤相对少见，约占美国男性恶性肿瘤的1%。在世界范围内，发病率最高的国家为北欧。相比之下，美国黑人的发病率很低。非精原细胞瘤的主要发病人群为15～45岁，由于轻壮年发病及潜在的劳动能力的丧失，无论从医疗上还是经济上考虑，睾丸肿瘤均是受重视的肿瘤。