肝癌概论

    一、概述
    肝癌是由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤。
    与食管癌相似，肝癌的分布有明显的地区差异，国内外均如此。从世界范围看，欧美国家较少见，而在亚洲太平洋沿岸及非洲的东南部地区比较常见。我国是世界上肝癌高发国家之一，
发病率在10/10万左右。分布的总趋势是南部高于北部，东部高于西部，具体地说，发病主要在长江三角洲、珠江三角洲都江流域及东南沿海地区。肝癌同样多见于男性，病人中男女之比大约为3～4：1。肝癌的发病年龄一般在30～60岁之间，40～50岁为肝癌的高发年龄。肝癌的好发部位为右叶。肝癌的恶性度很高，曾有“癌中之王”的称号。由于它是发生在体积巨大、代偿功能极强的肝脏，过去用的一般性检查方法难以早期发现。一旦发现也常常是中、晚期的肝癌。失去治疗的良机，所以肝癌患者的存活期很短。

    二、病理
    发生在肝脏的恶性肿瘤有两大类： 
    原发性肝癌：发源于肝脏。可分为肝细胞癌、胆管细胞癌、纤维板层状癌、肝胚细胞癌、混合细胞癌（包含肝细胞癌和胆管细胞癌二种成份），血管肉瘤少见或罕见。 

    继发性或称转移性肝癌：最初在身体其他部位发生癌症，其后通过血液转移到肝脏，如胃肠道癌可扩散到肝脏。 
    早期肝癌或小肝癌是指瘤体直径在3cm以下，不超过2个瘤结节的原发性肝癌。瘤结节呈球形或分叶状，灰白色质较软，切面无出血坏死，与周围组织界限清楚。晚期肝癌，肝体积明显增大可达2000g以上。癌组织可局限于肝的一叶（多为右叶），也可弥散于全肝并大多合并肝硬变。有时硬变的再生结节与癌结节肉眼不易区别。肉眼可分三型。　　
    1、巨块型 肿瘤为一实体巨块，有的可达儿头大，圆形，多位于肝右叶内甚至占据整个右叶。瘤块质地较软，中心部常有出血坏死。瘤体周边常有散在的卫星状瘤结节。不合并或合并轻度的肝硬变。　　
    2、多结节型 最多见，常发生于较重肝硬变的肝内。瘤结节多个散在，圆形或椭圆形，大小不等，直径由数毫米至数厘米，有的相互融合形成较大的结节。被膜下的瘤结节向表面隆起致肝表面凹凸不平。　     3、弥漫型 癌组织在肝内弥漫分布，无明显的结节或形成极小结节。常发生在肝硬变基础上，少见。　　
    过去认为组织学类型对预后评估意义不大，近年研究表明，有些特殊类型，如透明细胞型、层状纤维化型（fibrolamellar type）及微小或包裹型（minute or encapsulated type）肝癌预后均较好。按组织发生可将肝癌分为三大类。　　

    1、肝细胞癌 最多见，是由肝细胞发生的肝癌。其分化较好者癌细胞类似肝细胞。分化差者癌细胞异型性明显，常有巨核及多核瘤细胞。有的癌细胞排列成条索状（索状型）；亦可呈腺管样（假腺管型）或实体团块状（实体型）。有时癌细胞为深染的小细胞（小细胞型）。有时癌组织中有大量纤维组织分割（硬化型），分割的纤维组织多且呈分层状（层状纤维化型）。　　

    2、胆管上皮癌 较为少见，是由肝内胆管上皮发生的癌。其组织结构多为腺癌或单纯癌。较少合并肝硬变。有时继发于华支睾吸虫病。　　

    3、混合性肝癌 具有肝细胞癌及胆管上皮癌两种结构，最少见。　　
    肝母细胞瘤（hepatoblastoma） 是婴、幼儿原发的肝恶性肿瘤，患者常合并大肠息肉病。AFP反应常呈阳性。肉眼观为界限清楚的孤立性肿块，多位于肝右叶。大小5～25cm不等。瘤组织常有囊性变、坏死及出血。镜下，瘤组织包含有分化程度不同的上皮及间叶成分。上皮性瘤细胞有小梭形、深染少胞浆的胚胎型细胞及较大有胞浆的胎儿型细胞。此细胞有时胞浆含糖原呈透明或颗粒状。间叶成分中可见有骨样、软骨样组织及分化为肌组织。

    三、症状 
    （一）一般症状
    早期肝癌可无症状体征，一旦出现典型的临床表现时，已属于中晚期肝癌。肝癌的常见症状有：肝区疼痛、纳差、消瘦、乏力以及不明原因的发热、腹胀、腹泻、黄疸等。

    肝癌起病常隐匿，多在肝病随访中或体检普查中应用AFP及B型超生检查偶然发现，此时病人既无症状，体格检查亦缺乏肿瘤本身的体征，此期称之为亚临床肝癌。一旦出现症状而来就诊者其病程大多已进入中晚期。不同阶段的肝癌，其临床表现有明显差异。 

    肝痛、乏力、纳差、消瘦是最具特征性的临床症状。 
    1、肝区疼痛：最常见，间歇持续性，钝痛或胀痛，由癌迅速生长使肝包膜绷紧所致。肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放射至右肩或右背。向右后生长的肿瘤可致右腰疼痛。突然发生剧烈腹痛和腹膜刺激征提示癌结节包膜下出血或向腹腔破溃。 
    2、消化道症状：胃纳减退、消化不良、恶心、呕吐和腹泻等，因缺乏特异性而易被忽视。 
    3、乏力、消瘦、全身衰弱，晚期少数病人可呈恶病质状。 
    4、发热：一般为低热，偶达39℃以上，呈持续或午后低热或驰张型高热。发热与癌肿坏死产物吸收有关。癌肿压迫或侵犯胆管可并发胆道感染。 
    5、转移灶症状：肿瘤转移之处有相应症状，有时成为发现肝癌的初现症状。如转移至肺可引起咳嗽咯血，胸膜转移可引起胸痛和血性胸水。癌栓栓塞肺动脉可引起肺梗塞，可突然发生严重呼吸困难和胸痛。癌栓阻塞下腔静脉，可出现下肢严重水肿，甚至血压下降；阻塞肝静脉可出现Budd-Chiari综合征，亦可出现下肢水肿。转移至骨可引起局部疼痛，或病理性骨折。转移到脊柱或压迫脊髓神经可引起局部疼痛和截瘫等。颅内转移可出现相应的定位症状和体征，颅内高压亦可导致脑疝而突然死亡。
    6、其他全身症状：癌肿本身代谢异常或癌组织对机体发生各种影响引起的内分泌或代谢方面的症候群称之为伴癌综合症，有时可先于肝癌本身的症状。常见的有： 
    ⑴自发性低血糖症：10～30%患者可出现，系因肝细胞能异位分泌胰岛素或胰岛素样物质；或肿瘤抑制胰岛素酶或分泌一种胰岛β细胞刺激因子或糖原储存过多；亦可因肝癌组织过多消耗葡萄糖所致。此症严重者可致昏迷、休克乃至死亡，正确判断和及时对症处理可挽救病人避免死亡。 
    ⑵红细胞增多症：2～10%患者可发生，可能系循环中红细胞生成素增加引起。 
    ⑶其他罕见的尚有：高脂血症、高钙血症、类癌综合征、促性腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等，可能与肝癌组织的异常蛋白合成、异位内分泌及卟啉代谢紊乱有关。 
     （二）体征 
    1、肝肿大 进行性肝肿大为最常见的特征性体征之一。肝质地坚硬，表面及边缘不规则，常呈结节状，少数肿瘤深埋于肝实质内者则肝表面光滑，伴或不伴明显压痛。肝右叶膈面癌肿可使右侧膈肌明显抬高。 

    2、脾肿大 多见于合并肝硬化与门静脉高压病例。门静脉或脾静脉内癌栓或肝癌压迫门静脉或脾静脉也能引起充血性脾肿大。 

    3、腹水 草黄色或血性，多因合并肝硬化、门静脉高压、门静脉或肝静脉癌栓所致。向肝表面浸润的癌肿局部破溃糜烂或肝脏凝血机能障碍可致血性腹水。 

    4、黄疸 当癌肿广泛浸润可引起肝细胞性黄疸；当侵犯肝内胆管或肝门淋巴结肿大压迫胆道 

    5、肝区血管杂音 由于肿瘤压迫肝内大血管或肿瘤本身血管丰富所产生。

    6、肝区磨擦音 于肝区表面偶可闻及，提示肝包膜为肿瘤所侵犯。

     7、转移灶相应体征 可有锁骨上淋巴结肿大，胸膜淋巴可出现胸腔积液或血胸。骨转移可见骨骼表面向外突出，有时可出现病理性骨折。脊髓转移压迫脊髓神经可表现截瘫，颅内转移可出现偏瘫等神经病理性体征。 

    （三）常见并发症
    肝癌晚期常出现很多并发症，常见的有：上消化道出血、继发感染、肝性脑病、肝肾功能衰竭、癌灶破裂出血及癌性胸腹水等，常危及生命。

    ●原发性肝癌有时须与下列疾病相鉴别。
    （一）继发性肝癌（secondary liver cancer）肝脏血源丰富，其他癌肿可转移至肝脏。继发性肝癌为原发性肝癌的1.2倍，其中以继发于胃癌的最多，其次为肺、结肠、胰等的癌肿。继发性肝癌大多为多发性结节，临床以原发癌表现为主，少数可仅有继发性肝癌的征象如肝肿大、肝结节、肝区痛、黄疸等。除个别来源于胃、结肠、胰的继发性肝癌病例外，血清AFP多呈阴性。

    （二）肝硬化、肝炎原发性肝癌常发生在肝硬化基础上，两者鉴别常有困难。鉴别在于详细病史、体格检查联系实验室检查。肝硬化病情发展较慢有反复，肝功能损害较显著，血清AFP阳性多提示癌变。少数肝硬化、肝炎患者也可有血清AFP升高，但通常为“一过性”且往往伴有转氨酶显著升高，而肝癌则血清AFP持续上升，往往超过500ng/ml，此时与转氨酶下降呈曲线分离现象。甲胎蛋白异质体LCA非结合型含量＞75%提示非癌肝病。

    （三）肝脓肿临床表现发热、肝区疼痛和压痛明显，反复多次超声检查常可发现脓肿的液性暗区。超声导引下诊断性肝穿刺，有助于确诊。

    （四）其他肝脏良性肿瘤或病变如血管瘤、肝囊肿、肝包虫病、胆吓癌、胆管癌、结肠肝曲癌、胃癌、胰腺癌及腹膜后肿瘤等易与原发性肝癌相混淆。除甲胎蛋白多为阴性可助区别外，病史、临床表现不同，特别超声、CT MRI等影像学检查、胃肠道X线检查等均可作出鉴别诊断。目前与小肝癌相混淆的肝脏良性病变如腺瘤样增生、肝硬化再生结节、局灶性结节性增生等鉴别尚有一定困难，定期随访必要时作实时超声引导下穿刺活检可助诊断。不能排除恶性肿瘤时为不失早期根治机会必要时亦可考虑剖腹探查。

    四、常见治疗手段
    通常有手术治疗、姑息性外科治疗、多模式的综合治疗、肝动脉栓塞化疗、无水酒精瘤内注射、放射治疗、导向治疗、化疗、生物治疗、中草药、介入放射学治疗、免疫治疗、无水酒精注射治疗、激光动力学治疗和超声引导下微波凝固治疗等。

    五、扩散与转移
    为什么癌细胞最容易转移到肝呢？ 原发肿瘤直径大于 2 厘米，每天可释放大量的癌细胞进入血液循环（约 3~4 × 10 6 个 / 克瘤组织）。肝血窦不象小血管，缺乏完整的基底膜，而且肝血窦内有孔径较大的窗孔，瘤细胞易于穿透。肝脏血液灌流量较大而流速较慢。这些虽然是造成肝转移多发原因，但临床所见转移灶远远少于脱落的癌细胞数。经研究发现，癌细胞有高转移和低转移之别，前者比后者有更强的生长能力。到达肝脏的高转移性肿瘤可分泌肝细胞生长因子（ HGF ）， HGF 虽可促进肝细胞增殖和再生，但也是癌细胞的促运动剂，侵入肝脏的癌细胞在高浓度 HGF 刺激下可迅速增殖形成转移灶。还有 HGF 促瘤细胞远东和增殖是伴有基质金属蛋白酶（ MMP S ）活性增加， MMP S 能溶解癌细胞外基质，使某些细胞生长因子易于进入癌细胞周围，刺激癌细胞生长。蛋白水解后的酸性环境有利于癌细胞的生长；基质溶解后的空间有利于新生血管的长入。两者合力，不但使肝脏容易形成转移灶，并且速度极快，这在动物实验中已经得到证实。 

    由此可知，防止肝转移首先要尽可能切除原发部位的肿瘤；然后继续化疗杀灭血液中残留的癌细胞；再就要大大降低血液高粘状态，对此活血化瘀发中药疗效很好。对降低肝细胞生长因子（ HGF ）及基质金属蛋白酶（ MMP S ）活性以及提高肿瘤转移抑制基因（ nm23 ）活性更为重要，这些扶正祛邪的中药效果甚为可喜。
    肝癌首先在肝内蔓延和转移。癌细胞常沿门静脉播散，在肝内形成转移癌结节，还可逆行蔓延至肝外门静脉主干，形成较大的癌栓，有时可阻塞管腔引起门静脉高压。肝外转移常通过淋巴道转移至肝门淋巴结、上腹部淋巴结和腹膜后淋巴结。晚期可通过肝静脉转移到肺、肾上腺、脑及骨等处。有时肝癌细胞可直接种植到腹膜和卵巢表面，形成种植性转移。

    肝癌常见的转移方式有如下几种：
    1、血行转移：肝内血行转移发生最早，也最常见，可侵犯门静脉并形成瘤栓。瘤栓脱落在肝内可引起多发性转移病灶，门静脉主干癌栓阻塞可引起门静脉高压和顽固性腹水，肝癌细胞侵犯肝静脉后即可进入体循环，发生肝外转移，以肺转移率最高，还可血行转移至全身各部，以肾上腺、骨、肾、脑等器官较为常见。肝细胞型肝癌以血行转移多见。
    2、淋巴转移：局部转移到肝门淋巴结最常见，也可转移至锁骨上、主动脉旁、胰、脾等处淋巴结，胆管细胞型肝癌转移以淋巴转移居多。淋巴转移仅占转移总数的12.6%。
    3、种植转移：偶尔发生，如种植于腹膜后形成血性腹水，女性尚可有卵巢转移癌。
    4、直接浸润：肝癌一般较少发生邻近脏器的直接浸润，但偶尔也可直接蔓延、浸润至邻近组织器官，如膈、胃、结肠、网膜等。 

    六、预后
    目前，肝癌仍是各种实体瘤中颈后最差的恶性肿瘤之一。尽管近年来一些治疗研究中心在肝癌的早期诊断治疗方面有所进展，使部分肝癌病人的预后有所改善，但就全部肝癌发病人群而言，预后仍很差。　　
    可影响肝癌预后的因素很多：如从性别上发现女病人的生存期较长，肿瘤的大小、单个或多发、有无包膜及有无门静脉癌栓等，也影响肝癌的预后，根据肝癌病期不同，所选择的治疗手段恰当与否直接影响着肝癌的预后，另外，肝癌的病期，手术后复发的预防与治疗对预后有影响。

    肝癌癌细胞生长极为活跃，侵袭性强，易侵犯包膜和血管，致局部扩散和血道转移而影响预后。肝癌的早期转移及转移问题对预后有直接影响。肝癌经血道向肝外器官转移可发生在肝癌早期。晚期HCC患者中有95％出现周围血白蛋白涨NA阳性，说明肝癌细胞人血。肺为HCC肝外最常见的转移器官，约占90％，其次为骨、肾上腺、肾、脑等器官。　　

    肝癌的生长部位对预后有影响。位于肝包膜下的癌结节可由于不断生长或肝内癌结节巨大向肝外赘生，可发生破裂出血至腹腔内。直接脱落进入腹腔的肝癌细胞可引起种植性转移，形成多个癌灶，进而形成腹膜癌症，导致恶性腹水的形成。