为中医药走向国际开路

如何向煮方便面都要使用量杯的西方人解释“寒热配伍、阴阳调节、君臣佐使”的玄机?如何突破药效成分的不确定性、配伍使用的多样性、作用机制的复杂性等重要瓶颈问题?这些问题曾一度让我国中医药科学人员踌躇不前。

日前，由军事医学科学院放射与辐射医学研究所研究员高月领衔，军事医学科学院、浙江大学、解放军总医院、天津中医药大学、中国中医科学院、深圳微芯生物科技有限责任公司和河南中医学院7家单位科研人员组成的科研团队，历时10余年艰苦攻关，在中药安全性关键技术领域取得突破性进展，为中医药走向国际作出了贡献。相关研究成果荣获2013年度国家科技进步奖一等奖。

“十八反”是不是绝对的配伍禁忌?

人参、藜芦为什么互为“克星”?

现代科技验证中药经典理论

“本草明言十八反，半蒌贝蔹芨攻乌，藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍叛藜芦。”这首从宋元时期就广为流传的歌诀，凝练了几千年来中医药在不断探索中，形成的“十八反”药物配伍禁忌的经典理论。

“作为中药药性理论的重要内容之一，‘十八反’其实遭受的争议很多，焦点集中在是否是绝对的配伍禁忌。”高月从1999年起，便从物质基础和药物代谢酶角度进行研究，希望从现代生物学角度给予解答。

高月告诉记者，之所以从这一角度切入，主要与中药本身特点以及临床主要用药方式有关。一方面当前中医临床用药主要为复方制剂，药物进入机体后，究竟哪个成分有效，哪个成分无效，哪个成分有毒，都由物质基础决定。另一方面，中药均需按照“君臣佐使”原则配伍使用，而研究药物相互作用最好的方法便是药物代谢酶学。

“以人参与藜芦这对‘冤家’为例，科研人员首先要研究二者‘不相为谋’的物质基础。”高月介绍，藜芦的毒性成分主要是以藜芦碱为代表的多种生物碱。根据研究显示，当人参与藜芦合煎时，这些有毒生物碱的溶出增加，而人参皂苷等有用的药效成分溶出却减少。而采用不同的药物配比、煎煮方法和时间时，毒性成分析出会发生明显变化。而进一步进行分子生物学研究显示，藜芦进入人体后，主要由CYP3A和CYP1A2两种酶来代谢，其中，CYP3A代谢的产物无毒，CYP1A2代谢的产物有毒。当人参与藜芦合用时，无毒的CYP3A被抑制，有毒的CYP1A2却被激活，因此藜芦碱毒性的消除速率降低，代谢物的毒性聚集，这就是“人参反藜芦”的原因所在。

在这一研究过程中，中药的复杂性也得到了充分的验证。研究发现，少量人参与藜芦配伍，会使其毒性明显增强;而过量人参与之配伍，则会促使藜芦毒性减弱。更为神奇的是，当人参与藜芦以特定比例配伍时，藜芦的毒性会完全消失。

“由此看来，‘反’与‘不反’并不是绝对的，这也许正是中医讲究辨证施药的奥妙所在。”高月说，从药物代谢酶的角度全面揭示的“十八反”配伍“反”与“不反”的生物学机制，成为国内最早、覆盖面最广的关于中药配伍禁忌的酶学机制研究。

中药注射剂为什么会引起不良反应?

含朱砂等的复方药会导致人体汞砷聚集吗?

系统研究为现代中药正名

从上世纪90年代起，比利时陆续有100多人因服用含有马兜铃酸的中药产生严重肾毒性，对中药的国际化造成极大的负面影响。2004年，英国发布法令，禁用任何种类的千里光属(植物)组成的或含有千里光属(植物)的内服药品在该国销售、供应或进口，引发了人们对中药安全性的猜忌、争论和普遍关注。近年来，鱼腥草等7种中药注射剂屡发安全性问题更成为中药走向现代化的“滑铁卢”。用科学的声音回应种种质疑，成为该项目团队的重要工作之一。

从本世纪初开始，中国中医科学院中药研究所研究员梁爱华领衔的科研团队便对中药注射剂安全性问题进行了集中攻关。研究发现，鱼腥草注射液、生脉注射液等10种中药注射剂的“过敏样反应”与免疫球蛋白IgE介导的过敏反应完全不同，属于类过敏反应，也就是说并非由于人体产生免疫抗体形成过敏反应，而只是缘于药物本身的刺激。因此，临床完全可以通过合理控制剂量、降低输液速度，改变给药方式和剂量，规避不良反应的发生。此外，研究团队找到了替代致敏物质的新增溶剂HS15，相关研究成果为中药注射液二次开发带来春天。

“对于公众而言，往往不怀疑中药的有效性，但对其安全性总是心存忌惮。”梁爱华表示，我国传统药材中有些含有毒性成分，如雄黄、朱砂中含有毒重金属砷和汞。对于这类药物，国际上普遍以总砷、总汞量为标准评判雄黄、朱砂的毒性，将其列入药物禁用黑名单。“我国医学界认为这种做法是不科学的，但长期以来一直拿不出科学证据。由于类似的原因，我国中药出口仅2001年就锐减1/4。因此，建立有效的科学评价方法，化解误解、偏见，成为打通中药贸易的关键问题。”

为此，梁爱华团队加强了毒性物质的基础研究，阐明了雄黄给药后脏器内无机砷和有机砷的分布和蓄积特点，以及可溶性汞在人体内的分布、蓄积规律，并提出了药物用量、时间与毒性之间的“量—时—毒曲线”。

“以含汞中药为例，研究表明，如果长期反复使用，汞在体内蓄积到一定程度后，有可能导致肾功能损害等不良反应。但朱砂等含汞制剂治疗疾病多采用复方配伍用药，含汞药味或经过炮制或通过与复方中配伍药味共同使用，完全可以达到减毒增效的作用。”研究人员说。

此外，研究团队针对“千里光禁用事件”，及时揭示了千里光的致胚胎毒性及其物质基础、分子生物学机制，填补了千里光妊娠用药安全性信息空白。针对“马兜铃酸事件”，研究团队快速反应，提出奥美拉唑与马兜铃酸合用，预防或减轻不良反应的策略。上述研究成果为行业部门应对中药不良反应事件提供了及时、详尽、客观的科学依据。

中药安全性评判能否提前?

毒性物质如何捕捉?

综合平台贯穿预警分析评价

“中药成分的复杂性、作用的多途径、效应的多靶点，使得中药的安全性研究更加困难，而早期预测方法缺失、毒性物质成分复杂、配伍禁忌机制不清这三大问题，更使得现有的化学药物安全性评价技术方法不能满足中药安全性评价的需求。”在采访中，高月坦言，建立凸显中药特征的安全性研究关键技术和方法体系是项目团队面临的最大命题。

自上世纪90年代起，参与项目的7大团队就此进行联合攻关。针对早期毒性预测技术缺乏的问题，浙江大学范骁辉团队采用毒理基因组学相关方法，将药物毒性预测推进到基因水平。此外，建立了基于知识模型和网络调控的毒性物质多组分配伍减毒优化方法，对2010版《中国药典》所收载全部有毒中药的化学、临床前、临床的毒理数据进行了预测分析，实现了早期预警、防患未然。

针对毒性物质复杂的问题，浙江大学程翼宇和范骁辉团队开发、集成了以安全性为导向的中药质量控制方法，生物质谱鉴定方法以及中药致敏物筛选方法。天然产物研究领域顶级杂志《天然产物报告》评论上述方法将中药成分检测灵敏度提高了一个数量级，攻克了微量毒性成分或残留成分检测的难题。

此外，针对毒性效应复杂的问题，高月团队建立了中药量毒关系评价、分子毒性机制以及基于药物代谢酶和受体通路的中药相互作用减毒增效评价方法，为配伍禁忌研究提供了新手段。

据介绍，上述3类技术8种方法直接促进了103个新药的研发进程。